Los tumores neuroendocrinos pituitarios (PitNET) constituyen entre un 10-25% de las neoplasias intracraneales exhibiendo un amplio rango de manifestaciones clínicas y de comportamiento, particularmente en la capacidad de invadir estructuras vecinas. El desarrollo y comportamiento de los PitNET está asociado a la participación de numerosas moléculas, lo que sugiere que a menudo se desarrolla a partir de efectos acumulativos, sin embargo, los mecanismos moleculares que impulsan el comportamiento no fueron totalmente caracterizados. Una alteración frecuente es la del Factor de Crecimiento Fibroblástico básico (FGF2) y el receptor FGFR tipo 1, cuya desregulación ha sido observada en numerosos tipos de células neoplásicas. La vía FGF2/FGFR1 puede estar involucrada en la activación de numerosas vías de señalización que pueden a su vez modular el estado de metilación del ADN regulando la expresión de genes involucrados en la proliferación e invasión. Nuestra hipótesis de trabajo es que la sobreexpresión de FGF2 y/o FGFR1 favorecen el comportamiento proliferativo e invasivo, en un grado diferencial, en los diferentes histotipos de tumores hipofisarios. Para determinar nuestra hipótesis analizamos los mecanismos celulares y moleculares asociados a los efectos de FGF2/FGFR1 sobre la proliferación e invasión de PitNET funcionantes y no funcionantes. Para dar cumplimiento con nuestros objetivos utilizamos muestras de adenomas humanos funcionantes y no funcionantes, líneas celulares tumorales y cultivos primarios de tumores humanos en ensayos in vitro y para los estudios in vivo. Asimismo, analizamos la expresión de las moléculas de interés, vías de señalización y la modulación de las respuestas proliferativa/invasiva, mediante la aplicación de
estímulos e inhibidores, con la implementación de las metodologías adecuadas. Este proyecto plantea un enfoque integrador de la vía FGF2/FGFR1 como efectores claves de mecanismos celulares y moleculares que conferirían a los PitNET características de mayor proliferación e invasión. Se propone demostrar que los adenomas que poseen mayor índice proliferativo presentan alteraciones en la vía FGF2/FGFR1, regulando la respuesta de diferentes vías de señalización impactando también en cambios epigenéticos.

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